由慢性HBV感染导致的肝癌小鼠模型

1月15日,《自然-通讯》(Nature Communications)杂志在线发表了中国科学技术大学生命科学与医学部、中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室、合肥微尺度物质科学国家研究中心田志刚课题组的研究论文“Breakdown of adaptive immunotolerance induces hepatocellular carcinoma in HBsAg-tg mice”。该研究在转基因小鼠中发现TIGIT抑制性通路维持了CD8+T细胞对HBV的耐受,而打破这种耐受可以使HBV转基因小鼠(HBV携带模型)肝脏产成慢性炎症,最终发展成肝癌。


慢性乙肝(chronic HBV)感染可以导致慢性肝炎、肝硬化、甚至肝癌。而慢性HBV感染的研究一直缺乏合适的小鼠模型。肝脏是一个特殊的免疫耐受器官,肝脏中的免疫细胞主要呈现出免疫耐受状态。临床上的HBV携带者和HBV转基因小鼠中,肝脏中CD8+T细胞由于高表达抑制性受体而处于免疫抑制状态,并无肝脏损伤产生;而当肝脏免疫耐受环境被打破,免疫细胞被激活,其在清除病毒的过程中引起的免疫应答能导致肝脏炎症的发生。

由慢性HBV感染导致的肝癌小鼠模型

该研究发现HBV转基因(HBs-tg)小鼠肝脏高表达抑制性受体TIGIT,通过持续性阻断TIGIT抑制性通路,可以使小鼠产生慢性肝炎。对TIGIT阻断后的小鼠进行HBV表面抗原疫苗免疫,小鼠可以产生肝癌。对机制进行探索,研究人员发现TIGIT阻断后HBs-tg小鼠肝脏中CD8+T细胞数目增多,活化增强,并出现抗原特异性CTLs。清除CD8+T细胞的HBs-tg小鼠阻断TIGIT后肝损伤明显减轻;若对TIGIT阻断后的HBs-tg小鼠在疫苗免疫期间清除CD8+T细胞,则不会发展成为肝癌。


综上所述,该研究发现TIGIT抑制性通路维持了HBV携带鼠中CD8+T细胞的耐受,并且成功建立了一个由慢性HBV感染导致的肝癌小鼠模型,为后续深入研究HBV相关肝癌的预防和治疗提供了合适的动物平台。


该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院先导项目和重大专项的资助。通讯作者为田志刚,第一作者为宗璐。


肝衰竭诊断与预后评估有了中国标准


从浙江大学医学院附属第一医院(下称浙大一院)获悉,浙大一院专家团队联合国内12家著名大学医院肝病中心,历经6年研究,建立了慢加急性肝衰竭(ACLF)诊断与预后评估的中国标准(COSSH-ACLF)。


12月8日,相关研究成果以“Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure”为题正式发表在国际消化病领域顶级期刊《GUT》上,并受邀以最具影响力论文在《Gut》自媒体上发表。


浙大一院李兰娟院士团队的李君教授介绍,ACLF是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化,短期病死率高达50%-90%。然而,目前国际上对ACLF仍缺乏统一的诊断标准。


一方面,欧美国家对于ACLF的研究主要基于酒精肝基础为主的人群,没有纳入乙肝基础疾病人群。而亚太地区的肝衰竭患者大多有乙肝疾病基础,欧洲标准具有适用局限性。另一方面,现有的亚太ACLF诊疗指南,由于缺乏前瞻性大样本研究,在国际上一直没有得到广泛认同。因此建立符合国际规范、以乙肝人群为主的ACLF定义和诊断预后标准尤为重要。


自2012年开始,浙大一院李兰娟院士团队联合全国12个中心进行多中心前瞻性研究,覆盖中国2638例肝病患者。研究结果显示,乙肝ACLF患者具有不同于欧美酒精肝ACLF患者的独特临床特征:


一是慢性乙肝患者无论是否发生肝硬化,均有可能进展成ACLF;二是乙肝ACLF患者短期死亡率显著高于欧美酒精肝ACLF人群;三是乙肝ACLF患者的器官衰竭分布主要以肝脏和凝血功能为主,与欧美主要以肾功能衰竭存在显著差异。


基于上述发现,科学家们认为,无论是否合并肝硬化,单一肝功能衰竭(TB≥12mg/dl)和INR≥1.5慢乙肝患者短期死亡率极高(>15%),应被诊断为ACLF,并提出了乙肝ACLF的中国诊断标准。


李兰娟院士说,中国诊断标准将使乙肝人群ACLF的早期诊断更加敏感,并为该人群的及时救治提供新的科学依据。“至少有近20%患者人群被扩大诊断为ACLF,并使其有机会得到及时的综合救治而降低病死率。”

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编辑:化学化工新闻小编

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